Wykorzystanie antyseptyków w profilaktyce i leczeniu infekcji miejscowych u noworodków i wcześniaków

Infekcje miejscowe odpowiedzialne są nie tylko za wydłużony czas pobytu pacjentów w szpitalu czy zwiększone koszty ponoszone przez system opieki zdrowotnej, ale prowadzą także często do powikłań zagrażających życiu oraz zdrowiu, co jest szczególnie istotne w przypadku noworodków i wcześniaków.

Za wysokie ryzyko infekcji u małych pacjentów odpowiedzialny jest nie w pełni wykształcony system odpornościowy oraz wykonywanie procedur diagnostycznych i terapeutycznych. Stosowanie antybiotyków spowodowało przełom w leczeniu zakażeń, lecz jednocześnie doprowadziło do narastającej oporności na antybiotyki. Oporne szczepy zostały zaliczone do tzw. patogenów alarmowych, a ich występowanie na oddziałach szpitalnych przyczynia się do niepowodzeń terapeutycznych. Ta sytuacja wymusza potrzebę zastosowania odpowiednich środków antyseptycznych.

U około 20% noworodków i niemowląt z bardzo niską masą urodzeniową występują infekcje układowe. Ze względu na czas wystąpienia zakażenia wyróżnia się sepsę wczesną (do 72 godzin po urodzeniu) i późną. 

Dlatego do zadań zespołu kontroli zakażeń szpitalnych należy przygotowanie standardów oraz adekwatnych procedur. Antyseptyk przeznaczony do stosowania u noworodków powinien – oprócz skutecznego działania (biobójczego i statycznego – z efektem ezydualnym) – charakteryzować się wysokim stopniem bezpieczeństwa stosowania. Do antyseptyków stosowanych u dzieci i noworodków należą: oktenidyna, chlorheksydyna oraz alkohole i związki jodu^{1 2}. W niniejszym artykule zostały przedstawione wybrane parametry, które warto wziąć pod uwagę przy wyborze antyseptyku.

Status rejestracyjny

Pierwszym parametrem, który należy uwzględnić przy dokonywaniu powyższego wyboru, jest niewątpliwie status rejestracyjny. W tym kontekście optymalnym rozwiązaniem wydaje się być wybór środka, który ma status produktu medycznego. Środki te posiadają bowiem jasno zdefiniowane w Charakterystyce Produktu Leczniczego wskazania oraz zalecenia dotyczące stosowania, a ewentualne działania niepożądane podlegają raportowaniu. Do tej grupy preparatów należy lek na bazie połączenia oktenidyny z fenoksyetanolem (Octenisept®).

Ograniczenia stosowania ze względu na wiek

Kolejnym istotnym parametrem jest określona w treści Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL) i/lub na opakowaniu produktu leczniczego informacja na temat możliwości stosowania u niemowląt i dzieci³. Warto dokładniej zapoznać się z tymi informacjami, ponieważ funkcjonują różne rozwiązania w tym zakresie aprobowane przez URPL. Lektura ChPL oraz informacji na opakowaniu pozwoli ustalić, czy dany lek może być stosowany u noworodków i niemowląt, czy przy jego aplikacji jest wymagana obecność lekarza oraz czy stosowanie u najmłodszych pacjentów jest obwarowane określonymi ramami czasowymi. W tym kontekście Octenisept może – zgodnie z ChPL – być stosowany u dorosłych i dzieci w każdym wieku⁴; użycie produktów leczniczych z jodopowidonem winno być ograniczone u pacjentów w wieku poniżej 6 miesiąca^{5 6}; natomiast preparaty do dezynfekcji skóry na bazie alkoholi zawierają każdorazowo szczegółowe informacje na temat możliwości i sposobu ich stosowania w kontekście pacjentów neonatologicznych – z większym jednakże poziomem rekomendacji dla leków niezawierających w składzie etanolu, co może mieć związek z odnotowywaną nadwrażliwością na etanol, która czasami jest powiązana z alergią na kortykosteroidy⁷.

Absorpcja przezkórna i ryzyko skutków ogólnoustrojowych

Trzecim parametrem, na który chcę zwrócić uwagę, jest możliwość przenikania poszczególnych substancji czynnych produktu leczniczego do ustroju i ryzyko wywierania niekorzystnego wpływu na poziomie ogólnoustrojowym. Jest to szczególnie istotne u dzieci urodzonych przedwcześnie, ponieważ niedojrzałość naskórka, który normalnie stanowi barierę dla przenikania związków chemicznych, zwiększa w tej grupie pacjentów ryzyko absorpcji. Absorpcji ulegają alkohole, chlorheksydyna oraz jodopowidon. Dla chlorheksydyny wykonano badania, w których wykazano podwyższony jej poziom w surowicy krwi u niemowląt urodzonych przed 32. tygodniem ciąży i stwierdzono jednoznacznie, że poziom absorpcji był w grupie wcześniaków wyższy w porównaniu z dziećmi urodzonymi w terminie⁸. Kwestia możliwości przezskórnej absorpcji alkoholi pozostaje wysoce prawdopodobna, natomiast wpływ etanolu na zwiększenie poziomu przezskórnego przenikania chlorheksydyny został naukowo potwierdzony⁹. W przypadku Octeniseptu® – oktenidyna zawarta w jego składzie praktycznie nie ulega absorpcji, natomiast fenoksyetanol – mimo iż jest stosunkowo łatwo wchłaniany – ulega metabolizmowi oksydacyjnemu do kwasu 2-fenoksyoctowego, co zostało potwierdzone w badaniach wykonanych na grupie 24 wcześniaków urodzonych przed 27. tygodniem ciąży¹⁰.

Potencjał alergizujący

Kolejnym, czwartym parametrem, który należy uwzględnić, dokonując wyboru środka antyseptycznego, jest stan wiedzy na temat jego alergogenności. Warto zaznaczyć, iż zawsze jesteśmy zobowiązani zakładać, że stosowane przez nas leki lub wyroby medyczne mogą wywołać reakcję nadwrażliwości lub reakcję alergiczną, natomiast potencjał alergizujący określonych substancji – czerpany z doświadczenia i opisywany w literaturze fachowej – jest różny dla różnych substancji – w tym dla preparatów stosowanych w procedurach antyseptycznych. Najkorzystniejszy w omawianym kontekście wydaje się być profil produktów oktenidynowych. W treści Charakterystyki Produktu Leczniczego dla Octeniseptu® możemy wyczytać, że ani nie stwierdzono właściwości uczulających oktenidyny, ani nie potwierdzono doświadczalnie ewentualnych działań fotoalergizujących¹¹; natomiast wyroby medyczne z zawartością oktenidyny nie zawierają w Kartach Charakterystyki – w przeciwieństwie do produktów zawierających PHMB – kodu wskazującego rodzaj zagrożenia H317 (może powodować reakcję alergiczną skóry). Potencjalna alergogenność PHMB nie jest przy tym interpretowana jako wysoka, natomiast faktem są doniesienia o epizodach reakcji anafilaktycznej towarzyszących jego zastosowaniu¹². Problem ryzyka wstrząsu anafilaktycznego dotyczy w większym stopniu chlorheksydyny i z tego powodu FDA (Food and Drug Administration) w komunikacie z 2017 roku ostrzega, że stosowanie preparatów z chlorheksydyną prowadzić może do wstrząsów anafilaktycznych¹³. Także produkty lecznicze jodopowidonu posiadają w treści ChPL ostrzeżenie o możliwości wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub skórnej reakcji alergicznej, należy jednakże mieć na uwadze, że ich częstotliwość jest określana terminami: rzadko lub bardzo rzadko ^{14 15}. W przypadku produktów leczniczych opartych na alkoholach – nieco wyższym poziomem rekomendacji wydają się cieszyć leki niezawierające w składzie etanolu – być może ze względu na informacje o uzyskiwaniu pozytywnych wyników testów skórnych na etanol¹⁶.

Wymagany czas kontaktu

Piąty parametr to czas kontaktu, w którym określone produkty osiągają zakładane spektrum skuteczności. Z pomocą przychodzi nam w tym miejscu opracowanie przygotowane przez zespół naukowców, którzy przeprowadzili standaryzowane badanie skuteczności przeciwdrobnoustrojowej jodopowidonu, dichlorowodorku oktenidyny, poliheksanidu, diglukonianu chlorheksydyny oraz triclosanu wobec wybranych, istotnych klinicznie: S. aureus, E. faecalis, S. pneumoniae, E. coli, P. aeruginosa, C. perfringens, H. influenza, C. albicans, MRSA oraz VRE. Badacze doszli do wniosku, że w sytuacjach, w których możliwa jest przedłużona ekspozycja na antyseptyk, ranking substancji kształtuje się następująco:

oktenidyna = poliheksanid > chlorheksydyna > triclosan > PVP-I

W sytuacjach natomiast, w których oczekujemy szybkiego działania, zaprezentowany powyżej ranking przybiera nieco inną postać:

PVP-I = oktenidyna > poliheksanid¹⁷ > chlorheksydyna > triclosan¹⁸

W przypadku najmłodszych pacjentów minimalizacja czasu kontaktu wydaje się być racjonalnym sposobem niwelowania potencjalnych niepożądanych skutków stosowania środków antyseptycznych, a co za tym idzie, wybór preparatów na bazie oktenidyny vel jodopowidonu okazuje się być w tym kontekście najbardziej uzasadniony. Stosowanie preparatów oktenidynowych wiąże się w świetle dostępnych danych z niższym poziom potencjalnego ryzyka, co potwierdzają zapisy Charakterystyki Produktu Leczniczego i przeprowadzonych badań¹⁹ (jak to ma miejsce w przypadku Octeniseptu®) czy treść Kart Charakterystyki i opracowań badaczy (co dotyczy wyrobów medycznych, takich jak np. Octenilin®).

Podsumowanie

Podsumowując powyższe rozważania, pragnę zaznaczyć, że nigdy dla żadnego preparatu nie możemy wykluczyć ewentualnych skutków ubocznych, reakcji nadwrażliwości czy reakcji alergicznej. Szczególnie, kiedy pacjentami są najmłodsi członkowie populacji, konieczne jest zachowanie większej ostrożności oraz rozważne stosowanie antyseptyków, czyli unikanie aplikacji z naddatkiem, ograniczanie do koniecznego minimum czasów kontaktu, usuwanie pozostałości środka po wymaganym czasie ekspozycji i szczegółowa obserwacja reakcji skóry i pacjenta na zaaplikowane środki. Wybór produktu leczniczego wiąże się każdorazowo z jasno zdefiniowanymi zasadami stosowania zgodnie z treścią ChPL. Należy pamiętać, że za użycie leku wykraczające poza zarejestrowane wskazania każdorazowo odpowiada lekarz lub pielęgniarka. Warto ponadto mieć na uwadze fakt, że możliwa jest indywidualna odpowiedź pacjenta na określone substancje, a ich tolerancja może wykazywać znaczny poziom dyferencjacji, wykraczający poza dostępne dane z przeprowadzonych badań czy wręcz niekoherentny z nimi. Niewątpliwie Octenisept® posiada bardzo korzystny profil bezpieczeństwa, co jednak nie zwalnia nas z konieczności zachowania ostrożności – szczególnie w przypadku jego stosowania u wcześniaków z niską masą urodzeniową. Nigdy nie będziemy w stanie z pewnością przewidzieć reakcji organizmu na stosowane w praktyce lekarskiej i pielęgniarskiej substancje czynne.

Mariusz Mielcarek

---

1) Ponnusamy V, Venkatesh V, Clarke P. Skin antisepsis in the neonate: what should we use?, Curr Opin Infect Dis 2014, 27:244-250.

2) J. Wójkowska-Mach, A. Różańska, Profilaktyka i kontrola występowania sepsy noworodkowej: strategie interdyscyplinarne a higiena skóry noworodka, Forum Zakażeń 2020;11(3):123–130.

3) ROZPORZĄDZENIE MINISTRA ZDROWIA z dnia 20 lutego 2009 r. w sprawie wymagań dotyczących oznakowania opakowań produktu leczniczego i treści ulotki.

4) ChPL, 4.1: Octenisept jest przeznaczony do stosowania u dorosłych i dzieci w każdym wieku.

5) ChPL, 4.4: w przypadku noworodków i dzieci w wieku do 6 miesięcy użycie produktu Braunol powinno być bardzo ograniczone…

6) BETADINE – ChPL, 4.2: U noworodków i niemowląt do 6. miesiąca życia produkt można stosować wyłącznie w przypadku potwierdzonego rozpoznania i ścisłych wskazań do zastosowania jodowanego powidonu. Należy monitorować czynność tarczycy.

7) M. Baeck, L. Marot, J.-F. Nicolas, C. Pilette, D. Tennstedt, A. Goossens, Nadwrażliwość alergiczna na miejscowe i ogólne kortykosteroidy – przegląd piśmiennictwa, DERMATOLOGIA PO DYPLOMIE TOM 1 NR 5 2010, ss. 21-38.

8) Vanzi V, Pitaro R. Skin Injuries and Chlorhexidine Gluconate-Based Antisepsis in Early Premature Infants. J Perinat Neonat Nurs. 2018; 32(4): 341-35.

9) Kieran EA, O’Sullivan A, Miletin J, Twomery AR, Knowles SJ, O’Donnell CPF. 2% chlorhexidine-70% isopropyl alcohol versus 10% povidone-iodine for insertion site cleaning before central line insertion in preterm infants: a randomized trial. Arch Dis Child Fetal Neonatal 2018;103(2):F101-F10.

10) Bührer C, Bahr S, Siebert J, Wettstein R, Geffers C, Obladen M. Use of 2% 2-phenoxyethanol and 0.1% octenidine as antiseptic in premature newborn infants of 23-26 weeks gestation. J Hosp Infect. 2002;51(4):305-307.

11) OCTENISEPT – ChPL, 5.3.

12) Kautz, O & Schumann, Hauke & Degerbeck, F & Venemalm, Lennart & Jakob, Thilo. (2010). Severe anaphylaxis to the antiseptic polyhexanide. Allergy. 65. 1068-70.

13) https://www.fda.gov/drugs/fda-drug-safety-podcasts/fda-drug-safety-podcast-fda-warns-about-rare-serious-allergic-reactions-skin-antiseptic

14) BRAUNOL – ChPL, 4.8: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo rzadko: alergiczne reakcje skórne, np. późna alergia kontaktowa, objawiające się podrażnieniem skóry, swędzeniem i pieczeniem. Zaburzenia układu immunologicznego: Bardzo rzadko: reakcje anafilaktyczne.

15) BETADINE – ChPL, 4.8: Zaburzenia układu immunologicznego: Rzadkie: Nadwrażliwość; Bardzo rzadkie: Reakcja anafilaktyczna; Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Rzadkie: Kontaktowe zapalenie skóry (z objawami takimi jak rumień, niewielkie pęcherze i świąd); Bardzo rzadkie: Obrzęk naczynioruchowy.

16) M. Baeck, L. Marot, J.-F. Nicolas, C. Pilette, D. Tennstedt, A. Goossens, Nadwrażliwość alergiczna na miejscowe i ogólne kortykosteroidy – przegląd piśmiennictwa, DERMATOLOGIA PO DYPLOMIE TOM 1 NR 5 2010, ss. 21-38.

17) Koburger T, Hübner NO, Braun M, Siebert J, Kramer A. Standardized comparison of antiseptic efficacy of triclosan, PVP-iodine, octenidine dichydrochloride, polyhexanide and chlorhexidine digluconate. J Antimicrob Chemother 2010;65(8):1712–1719: “Finally, PHMB requires longer exposure times than OCT against most tested microorganisms”.

18) Koburger T, Hübner NO, Braun M, Siebert J, Kramer A: Standardized comparison of antiseptic efficacy of triclosan, PVP-iodine, octenidine dichydrochloride, polyhexanide and chlorhexidine digluconate. J Antimicrob Chemother 2010; 65: 1712-1719.

19) https://werner-sellmer.de/files/Octenisept-fuer-Kinder-neu.pdf:

Die Ergebnisse der Studien zur Verträglichkeit des Präparates bei Kleinkindern, Säuglingen und Frühgeborenen belegen sämtlich die außerordentich gute systemische wie lokale Verträglichkeit von Octenisept. Die vorliegenden Ergebnisse haben dazu geführt, dass auch die Arzneimittelzulassungsbehörde (BfArM) bei der Anwendung von OCTENISEPT keinerlei Altersbeschränkung für die Anwendung des Präparates mehr vorsieht [tłum: Wyniki badań nad tolerancją preparatu u małych dzieci, niemowląt i wcześniaków potwierdzają niezwykle dobrą ogólnoustrojową i miejscową tolerancję preparatu Octenisept. Uzyskane wyniki doprowadziły do tego, że organ zatwierdzający lek (BfArM) nie przewiduje już żadnych ograniczeń wiekowych w stosowaniu preparatu OCTENISEPT].